Pod względem fabularnym, LEGO Marvel’s Avengers bazuje na kilku wyprodukowanych dotąd filmach fabularnych, opowiadających o przygodach tytułowych „mścicieli”. Oprócz dwóch podstawowych, czyli Avengers (2012) i Avengers: Czas Ultrona (2015), w grze
znajdziemy więc także wątki, pochodzące z filmów Thor: Mroczny Świat (2013), Iron Man 3 (2013), Kapitan Ameryka: Pierwsze Starcie (2011) i Kapitan Ameryka: Zimowy Żołnierz (2014), skupiających się na losach poszczególnych bohaterów uniwersum. Wydarzenia ukazane w grze, obracają się zaś ponownie wokół tajemniczych artefaktów (tzw. Infinity Gems), będących swoistym spoiwem, łączącym większość historii ze świata Avengers.
Podobnie jak większość ostatnich produkcji firmowanych marką LEGO, także i kolejna odsłona serii pozwala na zabawę w pojedynkę, kładąc jednak szczególny nacisk na rozgrywkę w trybie kooperacji, gdzie gracze wcielają się w dwie różne postaci i pomagają sobie wzajemnie w walce oraz rozwiązywaniu zagadek.
